1973年に帰国後、1983年から下院議員、つづいて1987年に上院議員となり、亡くなる日まで32年間現職議員を務めた。
トランプ氏の資質について、マケイン氏は2016年の選挙前から懐疑的であった。また、オバマ大統領の健康保険制度(いわゆる、オバマケア)を、2017年にトランプ政権が改廃する法案を議会に諮った際には、マケイン上院議員は造反、反対票を投じている。彼の反対票があり、法案は49対51で否決された。
マケイン氏は、2008年に共和党候補として大統領選挙に出馬し、民主党のオバマ候補と選挙戦を争う。オバマ候補の当選が決まった夜、マケイン氏は敗北宣言の演説を行った。そこで彼は、オバマ候補を讃え、アメリカ初の黒人の大統領誕生を祝い、そして、共和党か民主党かを問わず、アメリカ国民としての団結を強く訴えかけた。その演説には、心をうつものがある。
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以下は2008年11月4日の夜、オバマ大統領誕生が決まったあとに行われた演説である。
皆さん、私たちの長い旅はついに終わりを迎えました。アメリカの人々は決断をし、それもはっきりと決断を示したのです[=オバマ候補が当選したこと]。さきほど、私はバラク・オバマ上院議員に電話をし、[会場からブーイング、それを制するマケイン氏]、その電話のなかで、私たち2人ともが愛するこの国の次期大統領に、オバマ上院議員が選出されたことを祝福する栄誉に浴しました。
この選挙戦のように長く困難な戦いにおいて、オバマ候補の成功をみることで、私は、彼の能力と忍耐力に敬意を感じざるを得ません。なによりも私がオバマ候補を称賛する点は、かつてアメリカの大統領選挙では影響力などないと信じ込まされていた多くのアメリカ人[黒人たち]に希望をあたえ、この選挙戦で勝利したことにあります。
今回の選挙は、[これまで虐げられてきた黒人がついに大統領に選ばれたという点で]歴史的な選挙であります。この選挙は、アフリカ系アメリカ人にとって特別な意味を持つはずで、今夜、彼らの尊厳が現実のものとなったのです。